研究背景
急性髓系白血病（AML）患者常出现自然杀伤（NK）细胞功能障碍，导致疾病进展和复发。然而，AML细胞如何具体诱导NK细胞功能缺陷的分子机制仍未完全阐明。已有研究显示AML细胞下调NK细胞活化配体的表达，或影响NK细胞成熟和受体水平，但这些并不能完全解释NK细胞的功能丧失。近期，来自慕尼黑工业大学的最新研究发现，AML细胞通过两层机制逃避免疫监控，即：①AML分泌前列腺素E2（PGE2）通过EP2/EP4受体抑制Lck/ERK关键信号，迅速削弱NK细胞活性；②AML细胞无法有效自主激活NK细胞，需要依赖Fcγ受体通路（如抗体介导）才能诱导杀伤。
关键发现
1. AML细胞高表达环氧合酶-2（COX2），广泛分泌PGE2；
2.PGE2通过EP2/EP4受体，迅速抑制NK细胞的Lck/ERK激活信号，导致细胞脱颗粒（degranulation）、细胞因子分泌（IFN-γ、TNF）及肿瘤杀伤能力全面受阻；
3.单独激活NK或阻断PGE2仍不足以恢复其功能，只有与Fcγ受体（CD16）通路协同，才能逆转功能抑制；
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1.AML细胞抑制NK细胞活性并导致其失去杀伤能力
AML患者来源的白血病细胞可迅速抑制健康供体来源的NK细胞，表现为活化受体（如NKG2D、NKp30、DNAM-1）下调，细胞因子（如IFN-γ、TNF）分泌减少，失去杀伤K562细胞的能力。该抑制作用呈剂量依赖性，且不影响NK细胞活性，但显著减少功能性NK细胞的数量。
2.转录组分析显示AML细胞通过分泌PGE2介导免疫抑制
转录组分析显示，与AML细胞共培养的NK细胞中cAMP响应元件调节因子CREM显著上调，提示cAMP信号增强。进一步研究发现，AML细胞普遍高表达COX2（PTGES2）并分泌高浓度PGE2，PGE2浓度与NK细胞功能抑制程度呈正相关。
3.PGE2通过cAMP信号通路迅速抑制NK细胞功能
PGE2在低浓度（<1 ng/mL）下即可显著抑制NK细胞的IFN-γ和TNF分泌、脱颗粒作用和杀伤活性。该作用可被COX2抑制剂（如celecoxib）或EP2/EP4受体阻断剂逆转。
4.PGE2阻断Lck和ERK等关键信号通路
基于质谱磷酸化组学与流式细胞术分析，PGE2暴露显著抑制Lck Y394与ERK1/2 T202/Y204等活化位点的磷酸化，阻断NK受体下游信号转导。AML细胞共培养亦可产生相同作用，且该抑制作用可被celecoxib或EP2/4受体阻断剂逆转。
5.Fcγ受体激活信号联合PGE2阻断可恢复NK细胞杀伤AML能力
AML细胞缺乏NKG2D配体，不能自主激活NK细胞。采用抗CD123抗体包被AML细胞，通过Fcγ受体为NK细胞提供活化信号。结果显示，AML细胞经CD123抗体包被（提供Fcγ信号）并联合PGE2信号阻断后，NK细胞可重新启动IFN-γ与TNF分泌，并有效杀伤AML细胞，明确证实可克服“免疫双层逃逸。
结论
综上所述，本研究揭示AML细胞通过缺失刺激性配体与PGE2介导的信号抑制，形成“双层免疫逃逸”机制。PGE2通过EP2/EP4受体抑制Lck和ERK等关键信号轴，导致NK细胞功能障碍。联合应用Fcγ受体介导的抗体（如CD123）和PGE2信号阻断剂，可有效逆转NK细胞功能抑制，恢复其抗AML能力。该发现为NK细胞在AML免疫治疗中的临床应用提供了重要机制基础与策略指引。
原文：
供稿：张海啸
编辑：黄乐富 王国蓉 杨光忠
审核：主鸿鹄
科室简介
首都医科大学附属北京朝阳医院血液科是国内知名的血液病中心、国家血液系统疾病临床医学研究中心北京分中心、北京多发性骨髓瘤医疗研究中心。科室人才梯队配置合理，其中教授／主任医师10人，副教授／副主任医师9名，医生38人，90%以上取得博士学位。主鸿鹄教授担任科主任。
科室诊疗特色鲜明，以多发性骨髓瘤、白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤为重点。自上世纪70年代以来，主要针对多发性骨髓瘤进行专项研究，获得国家及省市科研课题多项，牵头制定行业标准及共识，积极推动国内骨髓瘤的规范化诊疗，是国内极负盛名的骨髓瘤诊疗中心，在骨髓瘤诊疗方面处于国内较为领先地位，并与欧美等国家建立了长期友好合作关系。陈文明教授作为中国骨髓瘤领军人物荣获亚洲骨髓瘤网络（AMN）“杰出服务奖”（2024年）。
白血病和淋巴瘤亚专科特色鲜明，学科带头人、科主任主鸿鹄教授在国际上首创了“急性早幼粒细胞白血病的家庭口服治疗新模式”和“急性髓系白血病一线诱导DAV新方案”，目前聚焦在采用国际最新的技术手段、以靶向口服药物和免疫治疗为引领，在提高生存率的同时提高患者的生活质量。目前成为国内老年白血病和复发难治白血病患者首选的治疗中心之一，吸引了大量来自全国各地的患者。
科室科研实力较强，拥有博士/硕士生导师5人，目前在站博士后7名，在读博士生8名。2024年我科新获批国家自然科学基金4项、北京市扬帆计划1项、北京市自然科学基金2项、国家博新计划2项、国家博后面上项目2项、北京市博后基金7项、北京市海聚人才1人、北京市培育人才1人、首都医科大学卓越博后计划2人，获批科研经费逾1000万元。目前现有科研经费4000余万。
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